多肽工艺解析与生产整体解决方案

GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种37个氨基酸的肽，可调节胰岛素的产生和分泌，但在体内半衰期非常短。人们经过努力来修改其序列，以增强这种激素的稳定性，同时保持其效力和药理作用，从而开发了司美格鲁肽（Semaglutide），它是新型长效GLP-１受体激动剂（GLP-1RA），它的结构与天然GLP-1同源94%，不仅具有GLP-1的生理作用，还能通过抑制DPP-4酶来延长GLP-1的半衰期，增强在体内的浓度和作用时间。

多肽类药物市场占据了一个介于小分子药物和生物制剂之间的独特药理学领域。在多肽类药物的销售收入中，胰岛素及其类似物占据了大约一半的份额，显示出其在该领域的主导地位。紧随其后的是一系列重要的多肽类药物产品，如GLP-１受体激动剂司美格鲁肽，根据诺和诺德公布的2024年第一季度业绩，总营收94.36亿美元，同比增长24%。2024年司美格鲁肽肽市场规模估计为210亿美元，预计2029年将达到330亿美元。

多肽生产包括生物合成法（天然原料提取法、酶解法、发酵法、基因重组法）和化学合成方法（液相合成法和固相合成法），而司美格鲁肽的生产制造主要有纯化学合成法和合成生物学发酵法（又称半重组法）两种。合成生物学发酵法主要是运用酵母或大肠杆菌进行发酵合成药物的主肽链（或称为 GLP-1 类似物前体多肽），提取和纯化发酵液中的前体多肽，通过酶切或其他方法对 GLP-1骨架第26位赖氨酸进行修饰，然后将其与包含非蛋白氨基酸的N端氨基酸突出端进行偶联，获得具有活性的司美格鲁肽分子。

相较于传统的化学合成方法，合成生物学发酵工艺突破了产能瓶颈，更适合大规模连续生产，能够有效地克服化学合成中由于复杂性和规模扩大而导致的产量限制问题。其次，这种方法在成本控制方面展现了显著优势，通过优化生物发酵过程和利用微生物高效的生物合成能力，能够进一步降低生产成本，从而在经济效益上带来更加明显的提升。

司美格鲁肽的生产可利用大肠杆菌发酵得到司美格鲁肽主肽链。大肠杆菌发酵法制备活性司美格鲁肽的影响因素主要包括培养基的配制、菌种的筛选、发酵温度、发酵时间、溶氧、补料策略等。

由于微生物发酵过程中控制条件较为苛刻，在发酵代谢过程中的中间代谢产物和终产物会使分离纯化目标活性肽比较困难，所以有效的生物工艺过程控制非常必要。楚天科技发酵系统传感器与工艺过程控制软件结合，可以做到对生物工艺过程参数的直接和实时监测，完成对工艺过程的高效控制。

此外，充足的氧气可以抑制某些无氧代谢途径，使代谢流更倾向于目标产物的形成，从而提高目标多肽的合成效率。因此，在大规模发酵系统中，供氧效率的提升或优化对多肽产物产率的提升具有很大意义，楚天科技发酵系统配备高效灵活的通气系统和自主开发的磁力搅拌有效解决这一难题。

在大规模生产中，发酵完成后，可以通过连续离心、中空纤维切向流过滤系统等设备收集菌体，均具有速度快、效率高等优点，适用于菌体回收。

收菌后需要通过菌体裂解等方式释放出表达的前体GLP-1多肽，此步骤既要保证细胞壁和膜结构的有效破裂，又要尽量减少对目标蛋白的破坏和变性。

控制好菌体裂解破碎与澄清的条件，如温度、pH值、时间和压力等，避免条件过分剧烈导致蛋白失活或降解。裂解完成后可使用离心设备结合切向流微滤系统对料液进行固液分离澄清，以达到收集上清液澄清度好和生产效率高的优点，再通过超滤系统对料液进行一定的浓缩便可进行后续纯化。

楚天科技的切向流微滤系统、超滤系统除了配置传感器监测实时温度、pH等，还配置了自动比例调节阀，可自动控制调节TMP。

待料液预处理后，可通过多步层析搭配多步超滤对前体多肽进行分离和初步纯化。常用的层析方法有亲和层析、离子交换层析、尺寸排阻色谱等。

楚天科技可在层析上提供定制化的整套设备解决方案，包括全自动层析系统、自动/手动层析柱、装柱工作站、匀浆罐以及填料等。

多肽的使用通常因渗透性差、口服生物利用度差和体内稳定性差而受到阻碍。然而，肽修饰的广泛研究可以克服这些限制。肽的修饰是一种重要的药物化学技术，旨在提高肽的生物活性、稳定性和溶解度，以及实现肽药物的选择性。

得到的前体多肽经过化学反应修饰，如氨基酸化学修饰、偶联反应等，形成司美格鲁肽的最终结构，以确保产品的生物活性和稳定性。最后通过高压反相层析去除杂质，即得到纯化的司美格鲁肽。

楚天科技高压制备柱及高压制备系统采用自有专利的无液压缸、无高压弹簧密封及匀浆液下输入法等技术，极大提升生产安全性和装柱的高效性。

科学研究和临床实践不断深入，生产技术日益成熟，未来多肽药物的应用领域将不断拓展，推出更多种类的多肽药物，其中创新药物占比将会大大增加，其产业链市场发展潜力巨大，楚天科技持续关注多肽产业发展趋势与需求，构建了完整的工艺研究和生产设备体系，也将持续为多肽和各种其他生物药产业提供优质的定制化工艺及设备整体解决方案。